Gesundheit

Zellanalyseplattform mit Präzisionsantrieb

Welches Mittel kann den Krebs besiegen? Welche Dosis führt ohne Nebenwirkungen zum Ziel? Ab welchem Grenzwert wird die heilsame Arznei zum Gift? Solche Fragen werden heute in Testreihen mit Zellkulturen beantwortet. Sie gehören zu den wichtigsten Methoden der medizinischen Forschung. Mit dem Test-Automaten CYRIS ®FLOX wird die Arbeit in den Laboren viel leichter. Motoren von FAULHABER sorgen dabei dafür, dass den Kulturen über die Versuchsdauer Nahrung und Medikamente zugeführt und die Entwicklung der Zellen minutiös überwacht wird – ohne menschlichen Eingriff.

Grenzwert der Lebensfähigkeit

Leben retten, Krankheiten heilen, Beschwerden lindern – das tun moderne Medikamente millionenfach, Tag für Tag. Doch längst nicht für jedes Leiden gibt es auch schon eine Arznei. Zudem hat uns Corona eindrücklich vor Augen geführt, dass ständig neue Krankheiten zu den bereits bekannten hinzukommen. Deshalb werden immer neue Medikamente gebraucht, und es wird ständig an ihrer Entwicklung gearbeitet. Diese Mittel sollen natürlich ebenso wirksam wie sicher sein – am besten, noch bevor man sie an Menschen testet. Diese letzte, die klinische Testphase ist zwar unerlässlich, doch kann man auch schon im Labor sehr viel über die Wirkung eines pharmazeutischen Mittels erfahren. Denn diese entfaltet sich überwiegend in den Zellen des menschlichen Körpers. So kann eine Zellkultur stellvertretend das „Ausprobieren“ der Arznei übernehmen.

„Wir können zum Beispiel herausfinden, ab welchem Grenzwert eine Substanz für die Zellen giftig wird“, erklärt Márton Nagy, Biotechnologie-Entwickler beim Münchner Unternehmen INCYTOИ ®. „Das gilt übrigens nicht nur für Arzneimittel, sondern zum Beispiel auch für potenzielle Umweltgifte. Wir bringen eine bestimmte Menge der Substanz in die Nährlösung ein, in der sich die Kultur befindet und beobachten, wie die Zellen reagieren. Dann wird die Menge schrittweise gesteigert. Anhand bestimmter Messdaten und der optischen Überwachung mit dem Mikroskop erkennen wir, ab wann es für die Zellen kritisch wird. Dieser Wert lässt sich auf das Körpergewicht eines Menschen umrechnen. In der Praxis setzt man dann in der Regel einen Bruchteil davon als zulässigen Grenzwert für die Dosierung fest.“ In der Pharmaforschung werden viele Tests mit Krebszellen durchgeführt. Bei ihnen wird der Spieß gleichsam umgedreht: Man will herausfinden, welches Mittel in welcher Menge ihre Vermehrung hemmt oder sie ganz abtötet.

ncov © Getty Images/iStockphoto

Die Beobachtung der Zellen ist ein mehrschichtiger und vor allem zeitlich ziemlich aufwendiger Vorgang. Ein einzelner Versuch dauert im Schnitt etwa drei Tage. In dieser Spanne werden zahlreiche Einzelmessungen vorgenommen, und die Zellen werden in kurzen Abständen immer wieder fotografiert. Die Bildsequenzen kann man zu einem Zeitrafferfilm zusammenfügen und darauf den Verlauf des Zellwachstums verfolgen. Für die Messungen werden drei physikalische Größen untersucht: Sauerstoffgehalt, pH-Wert und elektrischer Widerstand des Zellrasens.

Physikalische Größen geben Auskunft

Die Werte dieser Größen werden vom Stoffwechsel der Zellen beeinflusst. So verbrauchen Zellen zum Beispiel in gesundem Zustand mehr Sauerstoff, als wenn sie bereits an der (Neben-)Wirkung eines zugeführten Mittels leiden. Ähnlich verhält es sich mit dem pH-Wert: Da der Zellstoffwechsel saure Substanzen produziert, sinkt er normalerweise in den sauren Bereich ab. Tut er das in einem verringerten Maß, ist der Metabolismus gestört. Die Dimension der Abweichung lässt Rückschlüsse auf den Einfluss des Medikaments zu. Der elektrische Widerstand (Impedanz) wiederum wächst mit der Zahl der Zellen. Ein verzögerter Anstieg zeigt also, wie stark die Zellen beeinträchtigt sind.

Bisher erforderten solche Testreihen ziemlich viel Handarbeit. Die verschiedenen Schritte konnten nur teilweise automatisiert werden. Mit CYRIS ®FLOX hat INCYTOИ ® ein vollautomatisches Gerät geschaffen, das den mehrtägigen Testdurchlauf ohne menschlichen Eingriff absolvieren und zugleich die Ergebnisse vollständig dokumentieren kann.

© Faulhaber

Das Kernstück des Testaufbaus ist eine Mikrotiter-Platte aus durchsichtigem Material, die mit 24 Vertiefungen versehen ist. Diese nehmen wie Miniatur-Petrischalen die Zellproben auf. 24 Pipetten an einem Roboterarm versorgen die kleinen Kulturen mit Nährlösung und führen die Substanzen zu, die getestet werden sollen. Dabei kann für jede Pipette eine andere Zusammensetzung der Lösung gewählt werden. Jedes Schälchen ist mit Sensoren für Sauerstoffgehalt, pH-Wert und elektrischer Widerstand ausgestattet. Durch ein Mikroskop-Objektiv werden in regelmäßigen Abständen die einzelnen Schälchen von unten fotografiert.

Entwicklung zur Automatisierung

INCYTOИ ® ist ein Start-up mit akademischen Wurzeln. Die Gründer des Unternehmens waren zuvor in der universitären Forschung tätig. Dort haben sie für erste Prototypen ihres Geräts Motoren anderer Hersteller verwendet. Diese haben sich allerdings nicht bewährt und wurden später durch Modelle von FAULHABER ersetzt. Sie überzeugten durch die Kompaktheit und Zuverlässigkeit der Komponenten. Als es um die Weiterentwicklung für die Serienproduktion ging, musste also kein Antriebslieferant mehr gesucht werden. Es wurden jedoch neue Ziele für diesen Bereich definiert: „Wir wollten mit möglichst wenig unterschiedliche Motortypen arbeiten“, beschreibt Entwicklungschef Matthias Moll die Ausgangssituation. „Außerdem wollten wir die Verkabelung einfacher gestalten. Wir haben uns einen Antrieb gewünscht, bei dem die die Elektronik bereits integriert ist. Sie war bis dahin in einem Steuerelement des Roboterarms untergebracht, wodurch viele Kabelverbindungen in einem bewegten Element nötig waren.“ Darüber hinaus sollten die Motoren in der Lage sein, Fehler zu melden, so etwa wenn Überhitzung eine mechanische Blockade zu verursachen droht.

© Faulhaber

In der Kombination mit einem integrierten Motion Controller der Reihe CxD erfüllte der bürstenlose Servomotor 2232…BX4 diese neuen Anforderungen der Techniker von  INCYTOИ ®– und auch alle anderen, wie hohe Leistung bei äußerst kompakter Bauform, geringes Gewicht und Volumen sowie die Kompatibilität zur Laboranwendung. Sechs Motoren sind in dem Analysegerät CYRIS ®FLOX eingebaut. Drei davon bewegen den Pipettierkopf im Roboterarm auf drei Achsen. Sie sind dafür zuständig, die Pipetten exakt über die Mikrotiter-Schälchen zu fahren und zur Abgabe der Lösung knapp über ihnen zu positionieren. Ein vierter Motor treibt 24 Saugkolben an, welche bis zu 200µl Kulturmediumin sterile Pipettenspitzen befördern. Zwei Motoren bewegen das Mikroskop auf einen XY-Tisch unter den Zellproben. Die Fotos von den einzelnen Schälchen werden von unten durch das durchsichtige Material der Mikrotiter-Platten geschossen.

Präzision und Zuverlässigkeit im Dauerbetrieb

„Damit man später im Zeitraffer die Entwicklung einzelner Zellen verfolgen kann, muss sich das Objektiv immer genau am selben Punkt unter dem Schälchen befinden“, erläutert Matthias Moll die Herausforderung an dieser Stelle. „Mit Hilfe der FAULHABER-Motoren können wir den Tisch auf zwei Mikrometer genau positionieren.“ Zum Vergleich: Ein menschliches Haar ist zwischen 50 und 70 Mikrometer dick. Auch der Motor, der die Kolben des Pipetten-Kopfes antreibt, muss äußerst genau arbeiten. Nur wenn die Flüssigkeitsmenge genau den Vorgaben entspricht, können valide Testergebnisse zustande kommen.

Im CYRIS ®FLOX-Automaten ist Präzision eine Daueraufgabe. Die Maxime für die Motor-Anwendungen lautet daher Wiederholgenauigkeit. Die exakte Bewegung muss über die Tage des Testverlaufs in kurzen Abständen immer wieder ohne Abweichung ausgeführt werden. „Wir erwarten von den Antrieben das höchstmögliche Maß an Zuverlässigkeit im Dauerbetrieb“, betont der Entwicklungschef. „Erst damit schaffen wir die Voraussetzung für eine lange ‚walk-away time‘.“ So bezeichnet man in der Welt der Laborautomatisierung die Zeit, in der ein Versuch ohne menschlichen Eingriff auskommt. „Mit CYRIS ®FLOX lässt sie sich von wenigen Minuten oder Stunden auf mehrere Tage ausdehnen. Die hochqualifizierten Wissenschaftler und Labortechniker können derweil andere Arbeiten ausführen. Die Effizienz des Laborbetriebs steigt, die laufenden Kosten sinken, und das Gerät amortisiert sich sehr schnell.“

(Entgeltliche Einschaltung)